一、欧盟传统草药品注册指令对中药进入欧盟市场的影响
2004年4月30日，备受各方关注的欧盟传统草药品注册指令（编号2004-24-EC）在经过两年多的立法程序以后，终于获得通过并在欧盟官方杂志正式颁布，这一举措也表明了酝酿多年的法令终于通过了漫长的起草、立法审批及通过阶段，在为欧盟成员国制订一个统一立法框架的同时，也揭开了欧盟境内各成员国对传统草药品统一注册和管理的序幕。该传统药的立法指令不但对中药进入欧盟市场具有密切关系，也必将直接影响对北美、澳大利亚、非洲等国对传统药的立法管理，下面将对立法的变动情况进行简单介绍，并具体剖析该法的通过对中药进入欧盟市场会产生的机遇、困难和挑战。
多年来，我国中草药制成品一直未在欧盟市场获得药品的合法身份，而只能以食品和医药原料的名义进入欧盟市场。由于无法解决身份问题，一方面，中药在市场上因种种“合理的”歧视而屡遭禁扣的现象非常普遍；另一方面，在西方民众对中药药性、配伍使用等理论不甚了解的情况下，极易导致由于误服误用而引起各种严重的安全性问题。
这次立法对中药进入欧盟有着重要的影响，从积极的方面来讲，首先，它从立法的角度上首度承认符合条件的中药可进入欧洲药品市场，为我中药以药品身份进入欧洲提供了可能；其次，如果中药在欧盟市场获得药品“身份”，其农药残留、重金属含量等检验检疫标准，就不会像对食品的要求那样苛刻，有效降低了技术壁垒； 第三，如果一种中药能成功注册成为“传统植物药”，将有资格进入欧盟各国的医疗保险体系。由此带来的商机，要比作为食品和医药原料等大得多；最后，如果欧盟承认中药，将对美国等其他尚未承认中药药品“身份”的国家将产生示范效应，有利于我们今后有效降低中药出口所遭遇的政策壁垒。
实际上，欧盟放宽对传统植物药的限制，并不是专门为了接纳中药，中药要想以简化注册形式进入欧盟市场，从对《指令》的理解以及国内中药产业面临的现状来考虑，依然有以下几个障碍需要解决：
1．植物药定义和成分的限制
《指令》中仅提及草药产品、草药和草药制剂，尽管终稿较原草案相比，进行了一定修改，允许增加了维生素和矿物质等辅助活性成分的传统植物药申报，但是，因为指令中没有提及应用于传统中药的矿物药和/或动物药的混合产品纳入产品的简化注册范围，对于多数含有矿物药和动物药的中药产品，想要进入欧盟市场仍是一个很大的问题。
2. 传统应用及证据的限制
指令中规定具有30年以上应用历史（包括在欧盟范围内应用15年，在其它国家应用30年以上）的传统植物药才具备了申报的条件，这样的规定明显缺乏合理性。它阻碍了不足30年应用历史的现代中药产品的简化注册申报，实际上，现代中药产品多来源于古方验方，其安全性和疗效已经数千年的应用验证。现代技术的采用更使产品具有“三效、三小、五方便”的现代医药品特征。但由于目前尚不具备根据2001/83/EC指令，提供充足的安全、有效及质量的数据进行常规注册的条件，实际上是限制了这一部分中药产品以简化注册途径进入欧盟市场的可能。
3. 植物药清单的限制
根据第16（f）款提出的建立植物药清单的要求，这个清单的制订对中草药来说也是有一定的影响。首先，根据制订本次指令的目的，制订中的清单内容肯定会优先考虑欧盟范围内传统在用的植物药，能列入清单的中草药并不会很多。从欧盟各国对植物药的认可程度而言，一般不接受四种以上的复方制剂以药品身份在欧盟市场销售。中药则动辄是十几种、几十种以上的大复方，根本不具备注册的条件。即使是四种以下的中药制剂，根据《指令》的要求，只有这四种组方全部列入了植物药清单，申报难度才会大为降低。
4. 所需提交的其它申报资料
根据《指令》第16（c）的要求，中药进行简化注册，需递交药学试验结果、产品特性概要等申报资料，如果主管当局要求，还应提交产品的安全性资料。根据全欧洲中医药学会祝国光教授对此项规定内容的评价，中药产品要归入传统药，则必须按65/65/EEC 第10条的要求，完成药理、药理、毒理及临床试验，这样的规定对国内的中药企业来说，无疑是一种不能接受的负担。而且，例如针对红枣、山楂等既可以作食品又可以作药品的中药，如果也进行一系列这样的试验，似乎大可不必。
在该指令颁布以前，根据欧共体65/65/EEC第4款项的要求，中药要想以药品的身份进入欧盟市场，一种途径是“全套文本申请”（Full Documentation Registration），即必须按照西药的申报标准，完成产品的理化、生物或微生物、药理、毒理和临床试验等内容，从而得出其产品满足质量，安全性和有效性的证据。
此外，还可以根据65/65/EEC 4.8(a)ii款的要求，以“文献申请”（bibliographic documentation Registration）的途径进入欧洲市场，如果能从已出版的科学文献提供详尽的参考文献，其文献符合75/318/EEC第1款第2段，来阐述该药品的单一成分或多个成分已在医疗中具有确切的临床应用，并证明该药品具有确认的疗效和可接受的安全性水平，这样，就可以不必提供临床前或临床研究结果。该款表明了在学术界公开发表的文献可作为药品申请材料的可能。
长期以来，由于东西方医学体系的差异、中药的基础和临床研究不足等原因，多缺乏西方国家所要求和认可的药理、毒理及临床学试验，更缺乏国际医药学界所认可的权威科学文献。针对欧盟药审机构多以西药的标准来要求中药，而不考虑中药特点的做法，不但是一种政策性壁垒的充分体现，也使得迄今为止，没有一种中药能正式作为药品进入欧盟销售。该项指令的出台，无疑为中药等传统药物开辟了一条新的途径，即“简化注册”途径（又称“传统应用注册”途径），为中药有希望突破西方国家严苛复杂的法律和技术标准体系，最终以药品身份进入在欧盟医药市场带来了一线新的曙光，这也正是我们长期以来一直重视国际药法研究的主要目的。
二、美国《植物药产品指南》对中药进入美国市场的影响
2004年6月，FDA发布的《植物药产品指南》(以下称《指南》)。按照《指南》，植物产品可作为食品、食品添加剂、饮食补充剂、药品、化妆品或医疗器械类[例如古塔波胶(gutta—percha)]上市。其类别的定性应根据其预期用途、产品标签说明、广告宣传以及口传的功能描述而决定。至于植物产品是否作为药品要视产品特性、适应证、以及是否能在没有法定认可的专业人员指导下安全使用而定。
因此，根据《食品、药品及化妆品法》、《联邦管理法》以及《植物药产品指南》、植物药产品具有如下特征：
1.以植物药物为原料制备而成；
2．以溶液，散剂，片剂，胶囊，精剂，外用散或针剂，丹及外用药等剂型；
3．作为药品用于诊断、减轻、治疗、治愈和防止人类疾病；
4．带有正式包装和标签。
虽然《指南》未将动物或动物部分考虑进去，例如中药常用的昆虫、环节动物、鲨鱼骨、以及矿物质等，但如果与植物结合在一起，《指南》的科学原则也适用于这类产品。然而，如果植物药与高度纯化产品、化学改变的物质混合，《指南》的原则仅适用于混合药中的植物药的部分。
作为药品，植物药产品可以通过两种途径上市，非处方药（OTC专论）或处方药(新药申请和简化新药申请)。某植物药是否应该按处方药或OTC药批准全要看植物药的适应证、药品的特性、以及是否需要职业医务人员指导下能够安全使用而定。如果现有的安全性和有效性资料不足以支持新药申请FDA便要求申报者进行新的临床试验以证实其安全性和有效性
美国目前没有专为植物产品设置的审批形式。处方药的植物药品必须经新药申请(NDA)途径。而非处方药(OTC)的植物药物须经OTC专论，或处方药转OTC途径上市。一种植物产品能否以符合OTC药物专论要求的药物身份上市，以及是否必须经新药申请(NDA)都必须以《食品、药品和化妆品法》第505(b)条规定做为依据。根据法规第505（j）章，植物药产品还可按ANDA申请上市，条件是仿制药品必须证明其药学上和生物等效性上与已批准药等同。
植物药经OTC专论审核系统上市
a. 植物药成分已经在美国以某种适应证上市
按照《联邦管理法》(21 CFR 331—358)，植物药若想通过OTC药审核上市，先决条件是该植物药成分必须在美国市场上作为OTC药的某适应证(而不是以饮食营养补充品)，在“相当广泛的范围内”销售了“相当长的一段时间”。如果某植物药符合此条件，但药物成分还没有被收录在OTC药专论里，制造商便可以按《联邦法规》 (21 CFR 10．30)递交修改专沦的请愿书，要求FDA在OTC专论中增加该植物原料物。为建立一个安全性和有效性的认可，递交材料里应包括有关该植物药的公开发表的数据证明其“公认其安全和有效”、标签适应证、以及妥当控制的临床试验结构数据为论证资料。如果该植物药物的质量标准还没有列入美国药典(USP)的药物部分，请愿者则应建议一个符合药典条件的质量标准，同时也向USP请愿要求收录该植物药物的质量标准。经批准后其他厂商可以直接应用，无须再作请愿。美国市场上仅有少数古老的植物药作为OTC药销售，例如鼠李皮，洋车前子、望江南和番泻叶等。制造商可在下列FDA网站查阅各适应证类允许包括的OTC药成分目录。http：／／WWW．fda•gov／cder／otcmonographs／rulemaking index．htm)。
b. 植物药成分未在美国以药物身份销售，但有美国以外的药物使用历史
《指南》在按照OTC药物评审条件核查一个从未在美国上市的植物药品资格方面没有任何新的改变。即，如果植物药成分从未在美国以药物身份销售，但在美国以外有作为药物使用的历史，制造商可以按照FDA 2002年的“历时及覆盖范围申报”(Time and Extent Applications，简称TEA)新政策，向FDA提交以药物身份在美国以外的上市资料。如果通过审查TEA资料，FDA确定该植物药符合OTC资格，生产商方可以正式通过OTC药专论途径申报，FDA再按照OTC药物的要求评价该产品的安全性和疗效。
经新药申请(NDA)途径上市
如果该植物药产品没有美国市场和美国以外市场的销售历史，并且现有的安全性和有效性证据不足以将其列人OTC专论、所声称的适应证疗效尚未证明、或者建议的适应证不适合作为非处方药使用，制造商则必须按法规《食品、药品及化妆品法》第201(p)和505条款规定，申报新药申请(NDA)。申请材料必须包括来自于严格控制临床试验的药效实质证据、安全性证据、以及化学生产控制(CMC)资料。这类植物药必须经过FDA批准后方可上市销售。
OTC专论与新药申请的比较
OTC药品专论过程是针对药物成分本身。一旦OTC植物药被批准，即进入了OTC专论系统，任何公司都可以不经FDA审批而按OTC专论生产销售该植物药产品。OTC药专论途径没有任何市场专营保护期，因此第一申报者为其他生产商创建了OTC药上市的高速公路，市场上会即刻出现众多的同样产品。
相反，如果植物药经NDA途径审报，其批准是针对特定生产商所申报的药品制剂。无论药品是否拥有专利，申报者一般能享受自批准之日起的三年市场专营保护期。如是新化学实体(NCE)，市场专营保护期还可以长达五年。在保护期期间，FDA不会再批准甚至再接受其他竞争者的申报，除非下一个申报者进行了所有要求的研究以证明其产品的安全性和有效性。除专利和市场专营保护期优势外经NDA途径上市的药品的仿制药上市都必须进行生物等效性试验，经由FDA逐个审批上市。
此外，OTC专论的报批程序有时会十分繁琐和漫长。例如，1992年European—American Phyto—medicines Coalition(EAPC)向FDA递交了一份“公民请愿书”，恳请FDA考虑将—些已有西欧市场历史数据的植物药成分列入OTC药专论中。该“公民请愿”在FDA沉睡多年，终于在《指南》草案提出的时候才获批准。而对新药申请(NDA)，FDA则必须在特定的时间内完成审批，特别是对有些够条件的药品，审批速度还会加快。
因此，如果企业愿将还没有列入OTC专论的植物药获得市场专营保护期，就不应走OTC专论请愿的途径，而应该按新药申请(NDA)申报。
跨国医药企业正在加快步伐研究植物药源，如果时机成熟，他们将会把有希望的植物药进行精炼提取，轻车熟路地申报临床试验(1ND)和新药申请(NDA)上市．即而再以高价出口中国。在中国中医药企业设想如何将中药打入美国市场的同时，美国企业目前也正在研究如何进入占世界人口四分之一的中国医药市场。有西方分析文章描述户国的中成药特点是“从不见精美的包装”、“产品功能解释含糊不清”，并声称将以“优质”、“现代包装”、以及“美国制造”的金字招牌在中国市场上竞争。
由此看来，随着FDA对植物药大门的进一步打开，美国植物药目前开发和应用相对落后、企业犹豫不决的局面恐怕不会持续太长久。是坐视西方来发现、挖掘中药资源，还是利用中医优势和特色，抢先研发自己的现代科学中药产品，中国中医药企业既面对机遇，也面对挑战。
